Cargando...

Importancia de las pruebas tempranas

El cáncer de próstata tiene la segunda incidencia más alta y es la cuarta causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre los hombres. En 2020, hubo un estimado de 1,4 millones de casos nuevos, y 375.000 muertes1

La evaluación y el tratamiento del cáncer de próstata se han visto afectados significativamente por la identificación de los genes BRCA1 y BRCA2 y otras mutaciones impulsoras, la creciente disponibilidad de pruebas genómicas y el desarrollo de terapias dirigidas a algunas de estas mutaciones.2,3

Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata se presentan en una etapa temprana y son asintomáticos, muchos pacientes se volverán resistentes a las terapias basadas en hormonas y progresarán a CPRCm.4 Aproximadamente el 40 % de los pacientes con cáncer de próstata desarrollará enfermedad metastásica y se estima que la supervivencia a los 5 años para los hombres con enfermedad metastásica es de entre 40 y 49 %.2,3,5 Esto hace que mejorar el cribado, la detección y el diagnóstico son una prioridad.

El cáncer de próstata metastásico es biológicamente heterogéneo, con múltiples vías, como WNT, PI3K, AR, el ciclo celular y la reparación de daños en el ADN, todas asociadas con el cáncer de próstata avanzado.6

De particular interés son las mutaciones en las vías de reparación del ADN. Estos pueden provocar inestabilidad genómica e impulsar el crecimiento del tumor.7,8 Más de uno de cada cuatro pacientes con CPRCm tiene alteraciones asociadas con las vías de reparación del ADN y la reparación por recombinación homóloga ( HRR) es un mecanismo clave para la reparación del ADN.9 BRCA1 y BRCA2 son actualmente los componentes más conocidos de la vía HRR con mutaciones en BRCA2 que ocurren con más frecuencia que BRCA1 en cáncer de próstata.10,11 Se ha demostrado que otros genes están directa o indirectamente involucrados en la HRR.12

El cáncer de próstata, impulsado por HRRm, se asocia con enfermedad de próstata clínicamente agresiva.11,13–16 De los genes HRR, BRCA es el mejor caracterizado y varios estudios retrospectivos grandes han demostraron que las mutaciones en BRCA están asociadas con un fenotipo agresivo,11,13 y malos resultados en pacientes con CPRCm con terapias de atención estándar.11,17

Históricamente, las pruebas de BRCA se han utilizado principalmente como un medio para evaluar el riesgo de recurrencia de un individuo, su riesgo de desarrollar otros cánceres relacionados con BRCA, la probabilidad de que la mutación se transmita a familiares y su propio riesgo hereditario. Ahora, las pruebas de tumores BRCA se pueden usar para informar las decisiones de tratamiento, al personalizar los tratamientos en función de la presencia o ausencia de diferentes biomarcadores.18,19

Las principales sociedades de cáncer de próstata reconocen la importancia de las pruebas tempranas de BRCA. Por ejemplo, la Asociación Europea de Urología (EAU) publicada en 2020 recomienda que la secuenciación genética del tumor primario, la biopsia líquida (ctDNA) o el uso de biopsias de tejido fresco de diseminación metastásica deben considerarse desde el principio en pacientes con CPRCm.20

Haga clic en el video a continuación para obtener más información sobre cómo genes como BRCA1 y BRCA2 desempeñan un papel en la vía HRR y cómo se utilizan las pruebas de panel de genes HRR para detectar tumores con defectos en la capacidad HRR.

La prueba de la línea germinal es importante para comprender el estado de un paciente:

Necesidades de seguimiento:

  • Los pacientes con una mutación BRCA de línea germinal tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, como cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer de próstata21
  • La identificación de pacientes con una mutación BRCA de línea germinal puede influir en el tratamiento del paciente y apuntar hacia métodos de reducción de riesgos cuando sea necesario22,23

Implicaciones familiares:

  • Los pacientes con una mutación BRCA de línea germinal pueden transmitirla a su descendencia o pueden tener hermanos que porten una mutación BRCA de línea germinal. Por lo tanto, estos miembros de la familia pueden beneficiarse de una evaluación precisa del riesgo de cáncer y de detección/prevención individualizada10,24,25

Implicaciones pronósticas:

  • Es probable que los pacientes con una mutación BRCA de la línea germinal tengan un fenotipo de enfermedad agresivo (aumento del tamaño del tumor, puntaje de Gleason alto y compromiso ganglionar, y/o enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico)10,11,13
  • En el cáncer de próstata localizado, los portadores de BRCA2 a menudo tienen un tiempo de supervivencia libre de metástasis más corto que los portadores que no son BRCA2, así como peores resultados26

Opciones de tratamiento:7,8

  • Los pacientes con una mutación BRCA (de línea germinal o somática) pueden beneficiarse de algunos tratamientos con enfoques específicos, como los inhibidores de PARP (poliadenosina difosfatasa ribosa polimerasa), que funcionan evitando que las células tumorales lleven a cabo la reparación del ADN monocatenario.
breast-WhyWeTestWoman1

Realice pruebas de forma rutinaria para informar las decisiones de tratamiento

Las pruebas son importantes para ayudar a informar las decisiones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata. Las pautas recomiendan pruebas de BRCA somáticas y de línea germinal para ayudar a informar las opciones de tratamiento en ciertos pacientes con cáncer de próstata.20,22,27–30

Las células defectuosas en BRCA1/2 son sensibles a los inhibidores de PARP y se ha demostrado que los inhibidores de PARP reducen el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con CPRCm BRCAm31,32

Los beneficios de la terapia con inhibidores de PARP se habían observado previamente en los cánceres de mama, ovario y páncreas, 27–30, además se ha demostrado que las mutaciones de DDR, incluidas las alteraciones de BRCA, están presentes con frecuencia en cáncer de próstata.33–37 Estas observaciones respaldaron la justificación de los ensayos clínicos que investigan el efecto de la inhibición de PARP en poblaciones de pacientes con cáncer de próstata seleccionados por biomarcadores, incluido mCRPC; los estudios encontraron que los inhibidores de PARP también son beneficiosos en este entorno.31,32,38

breast-WhyWeTestWoman2

Prueba rutinaria para evaluar el riesgo hereditario

El análisis de mutaciones genéticas hereditarias en pacientes con cáncer de próstata avanzado ha demostrado que las mutaciones BRCA2 son una alteración hereditaria común (~5 % de los pacientes).39 Las mutaciones hereditarias BRCA1 también son observado en el cáncer de próstata avanzado, aunque a una tasa más baja que las mutaciones BRCA2 (~1%).39 La presencia de alteraciones hereditarias de BRCA aumenta el riesgo familiar de cáncer de próstata y tiene implicaciones decisiones de pronóstico y tratamiento en aquellos que desarrollan cáncer de próstata.10,11,24–26

Con respecto a las alteraciones de DDR en términos más generales, aunque aproximadamente entre el 30 y el 40% de los portadores de HRRm pueden no informar antecedentes familiares de cáncer, el cáncer de próstata metastásico puede indicar un síndrome de predisposición al cáncer hereditario.40 Las pruebas genómicas pueden identificar síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer, que aumentan la probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer a una edad más temprana, incluido el síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario (HBOC) o el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (también conocido como síndrome de Lynch).41,42

Las pautas recomiendan asesoramiento genético para pacientes con mCRPC para informar el riesgo familiar.20,22,27–30

Referencias:

  1. 27-Prostate-fact-sheet.pdf. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/27-Prostate-fact-sheet.pdf
  2. Sciarra A, Salciccia S. A novel therapeutic option for castration-resistant prostate cancer: after or before chemotherapy? Eur Urol. 2014;65(5):905-906. doi:10.1016/j.eururo.2013.06.034.
  3. Beltran H, Beer TM, Carducci MA, et al. New therapies for castration-resistant prostate cancer: efficacy and safety. Eur Urol. 2011;60(2):279-290. doi:10.1016/j.eururo.2011.04.038.
  4. Ng K, Smith S, Shamash J. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther. 2020;8(2):209-230. doi:10.1007/s40487-020-00119-z.
  5. Prostate cancer statistics. Cancer Research UK. Publicado el 14 de Mayo de 2015. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/prostate-cancer
  6. Robinson D, Van Allen EM, Wu Y-M, et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer. Cell. 2015;162(2):454. doi:10.1016/j.cell.2015.06.053.
  7. Ashworth A, Lord CJ. Synthetic lethal therapies for cancer: what’s next after PARP inhibitors? Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(9):564-576. doi:10.1038/s41571-018-0055-6.
  8. O’Connor MJ. Targeting the DNA Damage Response in Cancer. Mol Cell. 2015;60(4):547-560. doi:10.1016/j.molcel.2015.10.040.
  9. de Bono JS, Fizazi K, Saad F, et al. 847PD - Central, prospective detection of homologous recombination repair gene mutations (HRRm) in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) screened for the PROfound study. Ann Oncol. 2019;30:v328-v329. doi:10.1093/annonc/mdz248.004.
  10. Messina C, Cattrini C, Soldato D, et al. BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. J Oncol. 2020;2020:e4986365. doi:10.1155/2020/4986365.
  11. Castro E, Goh C, Leongamornlert D, et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol. 2015;68(2):186-193. doi:10.1016/j.eururo.2014.10.022.
  12. Wright WD, Shah SS, Heyer W-D. Homologous recombination and the repair of DNA double-strand breaks. J Biol Chem. 2018;293(27):10524-10535. doi:10.1074/jbc.TM118.000372.
  13. Taylor RA, Fraser M, Livingstone J, et al. Germline BRCA2 mutations drive prostate cancers with distinct evolutionary trajectories. Nat Commun. 2017;8(1):13671. doi:10.1038/ncomms13671.
  14. Na R, Zheng SL, Han M, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol. 2017;71(5):740-747. doi:10.1016/j.eururo.2016.11.033.
  15. Reimers MA, Yip SM, Zhang L, et al. Clinical Outcomes in Cyclin-dependent Kinase 12 Mutant Advanced Prostate Cancer. Eur Urol. 2020;77(3):333-341. doi:10.1016/j.eururo.2019.09.036.
  16. Antonarakis ES, Velho PI, Agarwal N, et al. CDK12-altered prostate cancer: Clinical features and therapeutic outcomes to standard systemic therapies, PARP inhibitors, and PD1 inhibitors. Ann Oncol. 2019;30:v326-v327. doi:10.1093/annonc/mdz248.002.
  17. Annala M, Struss WJ, Warner EW, et al. Treatment Outcomes and Tumor Loss of Heterozygosity in Germline DNA Repair–deficient Prostate Cancer. Eur Urol. 2017;72(1):34-42. doi:10.1016/j.eururo.2017.02.023.
  18. Hoogerbrugge N, Jongmans MC. Finding all BRCA pathogenic mutation carriers: best practice models. Eur J Hum Genet EJHG. 2016;24 Suppl 1:S19-26. doi:10.1038/ejhg.2016.95.
  19. Pal T, Vadaparampil ST. Genetic Risk Assessments in Individuals at High Risk for Inherited Breast Cancer in the Breast Oncology Care Setting. Cancer Control J Moffitt Cancer Cent. 2012;19(4):255-266.
  20. Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol. 2021;79(2):263-282. doi:10.1016/j.eururo.2020.09.046.
  21. BRCA Gene Mutations: Cancer Risk and Genetic Testing Fact Sheet - National Cancer Institute. Publicado el 25 de Noviembre de 2020. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet
  22. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.2.2021. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2021. Todos los derechos reservados. Consultado [2 de Julio de 2021]. Para ver la versión más reciente y completa de la guía, vaya en línea a NCCN.org
  23. EAU-ESUR-ESTRO-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-large-text-V2.pdf. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-ESUR-ESTRO-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-large-text-V2.pdf
  24. Cheng HH, Sokolova AO, Schaeffer EM, Small EJ, Higano CS. Germline and Somatic Mutations in Prostate Cancer for the Clinician. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN. 2019;17(5):515-521. doi:10.6004/jnccn.2019.7307.
  25. Definition of germline mutation - NCI Dictionary of Cancer Terms - National Cancer Institute. Publicado el 2 de Febrero de 2011. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/germline-mutation
  26. Mateo J, Seed G, Bertan C, et al. Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration resistance. J Clin Invest. 130(4):1743-1751. doi:10.1172/JCI132031.
  27. Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline - American Urological Association. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://www.auanet.org/guidelines/guidelines/advanced-prostate-cancer
  28. Parker C, Castro E, Fizazi K, et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(9):1119-1134. doi:10.1016/j.annonc.2020.06.011.
  29. Giri VN, Knudsen KE, Kelly WK, et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2020;38(24):2798-2811. doi:10.1200/JCO.20.00046.
  30. Gillessen S, Attard G, Beer TM, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol. 2020;77(4):508-547. doi:10.1016/j.eururo.2020.01.012.
  31. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440.
  32. Abida W, Patnaik A, Campbell D, et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol. 2020;38(32):3763-3772. doi:10.1200/JCO.20.01035.
  33. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-2505. doi:10.1056/NEJMoa1810858.
  34. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274-1284. doi:10.1016/S1470-2045(17)30469-2.
  35. Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533. doi:10.1056/NEJMoa1706450.
  36. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327. doi:10.1056/NEJMoa1903387.
  37. Lang SH, Swift SL, White H, Misso K, Kleijnen J, Quek RGW. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol. 2019;55(3):597-616. doi:10.3892/ijo.2019.4842.
  38. Mateo J, Porta N, Bianchini D, et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):162-174. doi:10.1016/S1470-2045(19)30684-9.
  39. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-453. doi:10.1056/NEJMoa1603144.
  40. Kiciński M, Vangronsveld J, Nawrot TS. An Epidemiological Reappraisal of the Familial Aggregation of Prostate Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011;6(10). doi:10.1371/journal.pone.0027130.
  41. Kida K, Murai M, Yamauchi H. [Diagnosis and Treatment of HBOC Syndrome by a Breast Surgical Oncologist]. Gan To Kagaku Ryoho. 2017;44(2):111-115.
  42. Pellat A, Netter J, Perkins G, et al. [Lynch syndrome: What is new?]. Bull Cancer (Paris). 2019;106(7-8):647-655. doi:10.1016/j.bulcan.2018.10.009.

A CONTINUACIÓN

A QUÍEN HACEMOS PRUEBAS

¿Quién necesita pruebas tempranas de BRCA?

Las pruebas genómicas tempranas presentan nuevas e importantes oportunidades para la medicina de precisión para los pacientes

Conozca más
breast-WhoWeTestHero_transparent-pink
Arriba