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Mutaciones de línea germinal vs somáticas

Una mutación BRCA puede ser de línea germinal o somática1,2

  • Una mutación de la línea germinal se produce en un espermatozoide o en un óvulo y se transmite directamente de los padres, por lo que este tipo de mutación se puede heredar y, por lo tanto, puede informar el riesgo familiar. Estas mutaciones se incorporan al ADN de cada célula del cuerpo de la descendencia.3 Aunque no todas las personas con gBRCAm tendrán antecedentes familiares de cáncer de próstata, existe el riesgo que se puede transmitir a la descendencia de un portador1
  • Una mutación somática es una alteración genética espontánea que adquiere una célula tras la concepción. Este tipo de mutación puede desarrollarse en cualquier célula del cuerpo excepto en las células germinales. Esta es una mutación no hereditaria4

Una prueba de BRCA tumoral analiza el ADN tomado de una biopsia tumoral e identifica las mutaciones BRCA1/2 somáticas y de la línea germinal. Sin embargo, normalmente es incapaz de distinguir el origen. Si se detecta una mutación, se realiza un análisis de sangre posterior para determinar si la mutación se originó en la línea germinal.5 Otro método de prueba de BRCA es el ADN tumoral circulante (ctDNA) La prueba, que analiza el ADN libre de células (cf-DNA) que se desprende de las células muertas, incluidas las células tumorales, se puede usar para detectar mutaciones de ADN de tumores somáticos y mutaciones de la línea germinal.6

Si bien las pruebas de línea germinal en sangre pueden detectar mutaciones de origen germinal, pueden pasar por alto hasta ~50 % de los pacientes que presentan mutaciones de origen somático.5,7

Prevalencia de mutaciones BRCA1 y BRCA2 en cáncer de próstata*8

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*Prevalencia de mutaciones somáticas y de línea germinal en BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de próstata en general según la evaluación sistemática. gBRCA1: 7 estudios y 4784 pacientes; gBRCA2: 8 estudios y 5894 pacientes; sBRCA1: 5 estudios y 2487 pacientes; sBRCA2: 9 estudios y 3266 pacientes.8

MUTACIÓN DE LÍNEA GERMINAL

Ocurre en el tejido germinal y se encuentra en todos los tipos de células. Esta es una mutación que se puede heredar y puede informar el riesgo familiar.

MUTACIÓN SOMÁTICA

Alteración genética espontánea que adquiere una célula. Esto se desarrolla durante la vida del paciente y solo se encuentra en células tumorales específicas. Este tipo de mutación no se hereda.

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Pruebas de línea germinal de sangre

Las pruebas moleculares de muestras de tumores se pueden usar para identificar cambios genéticos en las células cancerosas que pueden impulsar el crecimiento del tumor del paciente.9

Las pruebas de tumores detectan mutaciones somáticas y de la línea germinal, y una prueba de línea germinal de seguimiento puede confirmar si las mutaciones identificadas son hereditarias.10,11

Las pruebas de tejido tumoral son el estándar de oro para el análisis oncogenético en general y, por lo tanto, también el enfoque más sólido para identificar pacientes con mutaciones HRR como BRCA1 y BRCA2, y se pueden realizar con tejido fresco o de archivo.12

La utilidad de las pruebas de tumores crece a medida que se desarrollan terapias más dirigidas.

Los bloques FFPE se preparan de forma rutinaria en los departamentos de patología de la mayoría de los hospitales y se usan comúnmente para una amplia variedad de pruebas.6,9 Los desafíos anteriores asociados con las pruebas de tumores, como Desde entonces, se han superado las dificultades para realizar una secuenciación genética precisa a partir de muestras de tejido incluidas en parafina y fijadas con formalina (FFPE) y se han logrado muchos avances.13 Con los avances en la próxima generación secuenciación (NGS), el tejido FFPE ahora también se puede usar de manera confiable para pruebas moleculares.6,14

Haga clic en el video a continuación para obtener más información sobre cómo se realizan las pruebas de alteraciones en genes como BRCA1 y BRCA2 en pacientes con mCRPC.

Se requieren pruebas de tumores para detectar mutaciones somáticas BRCA1/215,16

En comparación con un análisis de sangre solo, el uso de una prueba de tumores puede aumentar la proporción de hombres con cáncer de próstata que pueden identificarse como portadores de mutaciones BRCA1/2.8

Prueba de línea germinal

Se toma una muestra de sangre del paciente y se envía a un laboratorio interno o externo para la extracción de ADN. El ADN se procesa y analiza para determinar la presencia de mutaciones BRCA de línea germinal.9

Si es necesario, es fácil realizar una prueba de línea germinal utilizando muestras de sangre, saliva o frotis bucales, y puede usarse para evaluar el riesgo familiar. Es importante tener en cuenta que este tipo de prueba puede pasar por alto muchos casos que albergan un BRCAm somático.5,17

Pruebas de ADN tumoral circulante en plasma

El ADN libre de células (cf-DNA) se elimina al morir las células, incluidas las células tumorales, y el ADN tumoral circulante (ctDNA) se puede usar para identificar alteraciones somáticas en el ADN tumoral, así como alteraciones de la línea germinal.6 El ctDNA es abundante en el 60-75 % de los mCRPC progresivos y, por lo tanto, puede usarse para detectar mutaciones BRCA1/2.6,18

Por lo tanto, la prueba de ctDNA en plasma es una alternativa útil a la prueba de tejido tumoral. Sin embargo, aunque es más fácil obtener muestras con este método de prueba y hay evidencia que respalda su utilidad y validez en el cáncer de próstata, su validez clínica se está explorando más en la actualidad, y las pruebas están limitadas por la disponibilidad de ctDNA adecuado en las muestras y la actual necesidad de metodologías altamente sensibles.19

El cfDNA y el ctDNA se liberan al morir las células, incluidas las células del tumor de próstata. cfDNA y ctDNA pasan al torrente sanguíneo y pueden detectarse en muestras de plasma y usarse para identificar anomalías genómicas.

Rápida
Rentable
Escalable
Completa

Las pruebas genómicas en el cáncer de próstata han evolucionado. Originalmente, la secuenciación de genes individuales requería mucho trabajo y era costosa.15 Con los avances en NGS, se introdujeron paneles multigénicos, lo que permitió una evaluación genética más amplia, un proceso de prueba más rápido, con mayor rendimiento, sin que el costo sea prohibitivo.16

Se han incorporado secuencias de genes objetivo clínicamente relevantes en los paneles de genes NGS, lo que proporciona herramientas de diagnóstico eficaces para personalizar potencialmente las terapias contra el cáncer. Estos paneles de genes pueden evaluar varios genes a la vez en busca de mutaciones específicas relacionadas con el cáncer.16

Existen varios enfoques para evaluar las mutaciones del cáncer de próstata:5

  • Panel de genes limitados: BRCA1 y BRCA2: un análisis de secuencia de BRCA1 y BRCA2 que se realiza al mismo tiempo que el análisis de deleción/duplicación.16
  • Panel de múltiples genes: Múltiples mutaciones: prueba el estado de mutación de muchos genes con una sola muestra e incluye BRCA1 y BRCA2, junto con otros genes de interés asociados con el cáncer; dichos paneles también pueden incluir otros genes HRR.9,16

BRCA, gen del cáncer de mama; gBRCAm, mutación de línea germinal BRCA; ADN, ácido desoxirribonucleico; CDH1, cadherina 1; CHEK2, punto de control quinasa 2; NGS, secuenciación de próxima generación; PALB2, socio y localizador de BRCA2; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; ARN, ácido ribonucleico; TP53, proteína tumoral p53.

Referencias:

  1. Messina C, Cattrini C, Soldato D, et al. BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. J Oncol. 2020;2020:e4986365. doi:10.1155/2020/4986365.
  2. Griffiths AJ, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM. Somatic versus germinal mutation. Introd Genet Anal 7th Ed. Publicado en linea 2000. Consultado el 7 de Mayo de 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894/
  3. Definition of germline mutation - NCI Dictionary of Cancer Terms - National Cancer Institute. Publicado el 2 de Febrero de 2011. Consultado el 6 de Mayo de de 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/germline-mutation
  4. Definition of somatic mutation - NCI Dictionary of Cancer Terms - National Cancer Institute. Publicado el 2 de Febrero de 2011. Consultado el 7 de Mayo de 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/somatic-mutation
  5. Cheng HH, Sokolova AO, Schaeffer EM, Small EJ, Higano CS. Germline and Somatic Mutations in Prostate Cancer for the Clinician. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN. 2019;17(5):515-521. doi:10.6004/jnccn.2019.7307.
  6. Wyatt AW, Annala M, Aggarwal R, et al. Concordance of Circulating Tumor DNA and Matched Metastatic Tissue Biopsy in Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 2017;109(12). doi:10.1093/jnci/djx118.
  7. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-453. doi:10.1056/NEJMoa1603144.
  8. Lang SH, Swift SL, White H, Misso K, Kleijnen J, Quek RGW. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol. 2019;55(3):597-616. doi:10.3892/ijo.2019.4842.
  9. Normanno N, Rachiglio AM, Roma C, et al. Molecular diagnostics and personalized medicine in oncology: challenges and opportunities. J Cell Biochem. 2013;114(3):514-524. doi:10.1002/jcb.24401.
  10. Parker C, Castro E, Fizazi K, et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(9):1119-1134. doi:10.1016/j.annonc.2020.06.011.
  11. Referenciado con permiso de la NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.2.2021. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2021. Todos los derechos reservados. Consultado [2 de Julio de 2021]. Para ver la versión más reciente y completa de la guía, vaya en línea a NCCN.org
  12. Mateo J, Porta N, Bianchini D, et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):162-174. doi:10.1016/S1470-2045(19)30684-9.
  13. Kato M, Nakamura H, Nagai M, et al. A computational tool to detect DNA alterations tailored to formalin-fixed paraffin-embedded samples in cancer clinical sequencing. Genome Med. 2018;10(1):44. doi:10.1186/s13073-018-0547-0.
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  15. Kamps R, Brandão RD, van den Bosch BJ, et al. Next-Generation Sequencing in Oncology: Genetic Diagnosis, Risk Prediction and Cancer Classification. Int J Mol Sci. 2017;18(2). doi:10.3390/ijms18020308.
  16. Lynce F, Isaacs C. How Far Do We Go With Genetic Evaluation? Gene, Panel, and Tumor Testing. Am Soc Clin Oncol Educ Book Am Soc Clin Oncol Annu Meet. 2016;35:e72-78. doi:10.1200/EDBK_160391.
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  18. Maurice-Dror C, Fonseca N, Herberts C, Fan W, Wyatt AW, Chi KN. Circulating tumor DNA fraction (ctDNA%) to independently predict for clinical outcomes in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):5049-5049. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5049.
  19. González-Billalabeitia E, Conteduca V, Wetterskog D, Jayaram A, Attard G. Circulating tumor DNA in advanced prostate cancer: transitioning from discovery to a clinically implemented test. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2019;22(2):195-205. doi:10.1038/s41391-018-0098-x.

A CONTINUACIÓN

INTERPRETANDO LOS RESULTADOS

¿Cómo interpreto los resultados de una prueba BRCA y qué significa para los pacientes?

Las nuevas mejoras en el proceso de prueba de BRCA pueden ayudar a proporcionar resultados mucho más rápidos y con menos recursos.

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