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Comprender cómo se clasifican los resultados de la prueba BRCA

La clasificación y la interpretación clínica de las variantes genéticas es intrincada y compleja. Esta sección describe las mejores prácticas para informar los resultados de las pruebas BRCA y describe cómo un oncólogo puede interpretar un informe del laboratorio de diagnóstico.

Existen estándares y pautas de mejores prácticas para ayudar en la interpretación de los resultados, incluidas las Pautas de oncología de NCCN (Pautas de NCCN) para el cáncer de ovario y los estándares del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica (ACMG). Estas pautas también cubren las mejores prácticas para informar los resultados de las pruebas genéticas.1,2

Recomendaciones generales para la mejor práctica de informar los resultados de las pruebas genéticas:3

  • Los resultados de la prueba BRCA deben informarse de manera breve e inequívoca para garantizar la facilidad de interpretación.
  • Los términos "positivo" y "negativo" pueden ser ambiguos y no deben utilizarse.
  • El informe debe incluir detalles del laboratorio que realizó la prueba junto con los números de acreditación (por ejemplo, Organización Internacional para la Estandarización, ISO o Acreditación de Patología Clínica, CPA).
  • Los identificadores de pacientes inequívocos también deben incluirse en cada página de un informe de varias páginas.
  • Se recomienda que los resultados de cada paciente no relacionado se informen en un documento separado y único.
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Comprender cómo se informan los resultados de las pruebas genéticas

Los resultados de las pruebas genéticas no siempre son sencillos, lo que a menudo dificulta su interpretación. En un entorno clínico, el objetivo principal de las pruebas es determinar si el paciente es portador de una variante patógena o probablemente patógena, ya que este conocimiento puede influir en la atención y el tratamiento del paciente, así como en el riesgo para otros miembros de la familia.

Los laboratorios de diagnóstico genético evalúan la patogenicidad potencial de las variantes evaluando todas las evidencias existentes. Las variantes se evalúan utilizando evidencia de bases de datos específicas de población y gen/enfermedad, herramientas de predicción in silico, bases de datos de variantes y la literatura científica relevante. Si no hay o hay muy poca evidencia para respaldar o descartar con confianza la patogenicidad, la variante se clasifica como una variante de significado incierto (VUS).4

Posibles resultados de la prueba4-6

    Se identifica una mutación y es patógena o perjudicial.

  • Se ha identificado una mutación patógena/perjudicial y el paciente es "positivo" para una mutación BRCA5,7,8
  • Las recomendaciones de la guía están disponibles para ayudar a guiar las decisiones de gestión1
  • Ver las pautas completas NCCN.org1 o ESMO.org 9
  • Se identifica una mutación y se cree que no es patógena ni perjudicial

  • Se ha identificado una mutación, pero no es clínicamente relevante7
  • Dependiendo de la mutación encontrada, se pueden recomendar otros tipos de pruebas genéticas para determinar riesgos más amplios7,8
  • Se detecta un VUS

  • Se detectó un VUS. El paciente tiene una mutación BRCA, pero la mutación específica no ha sido previamente clasificada como dañina o inofensiva7
  • Un resultado de VUS significa que la variante no se ha descrito previamente en la literatura o que la importancia clínica no está clara según la evidencia actualmente disponible7
  • Los patólogos deben registrar cualquier resultado de VUS y monitorear al paciente, así como evaluar a los miembros de la familia para determinar los riesgos potenciales y las técnicas de manejo médico7
  • No se identifica ninguna mutación

  • No se ha identificado ninguna mutación patógena o nociva, y es probable que el paciente no tenga una mutación BRCA o al menos ninguna que afecte su riesgo4,5
  • El paciente aún puede tener una mutación en un gen que no fue probado por el panel; se debe discutir si el paciente debe someterse a un panel más grande de pruebas genéticas para buscar mutaciones en otros genes7

Un resultado de VUS significa que la variante no se ha descrito previamente en la literatura o que la importancia clínica no está clara según la evidencia actualmente disponible. Las decisiones de manejo médico deben basarse en la historia personal y familiar. Los estudios familiares pueden ayudar a comprender mejor el significado clínico de esta variante.7

Se encuentra un VUS en aproximadamente el 12 % al 13 % de las pacientes con cáncer de mama a las que se les realiza la prueba del estado de mutación BRCA1 y BRCA2.10

  • Compartir información de variantes permite reclasificar VUS de manera eficiente; como más probablemente patógenas o no patógenas, para aclarar las posibles acciones clínicas.
  • El BRCA Exchange tiene como objetivo avanzar en nuestra comprensión de la base genética del cáncer de mama, el cáncer de ovario y otras enfermedades mediante la recopilación de datos sobre las variantes genéticas BRCA1/2 y los datos clínicos correspondientes de todo el mundo.11. Visite brcaexchange.org para obtener más información. Hay otros portales disponibles como BRCA Share12, Breast Cancer Information Core13 y ClinVar.14

Análisis de resultados de secuenciación para pruebas BRCA

Los resultados de las pruebas de BRCA deben interpretarse para determinar la importancia clínica de cualquier variante encontrada durante las pruebas. En un entorno de diagnóstico, la clasificación de variantes forma la base para la toma de decisiones clínicas. Por lo tanto, la clasificación adecuada de las variantes es fundamental para manejar adecuadamente a los pacientes..15

El sistema de 5 niveles propuesto por la IARC se usa ampliamente para comprender y organizar las clasificaciones de variantes de BRCA, en función de la probabilidad de patogenicidad asociada con diferentes variantes.16-17

Es una práctica estándar en la industria del diagnóstico genético que cada empresa desarrolle y utilice su propio sistema de clasificación de variantes. La mayoría de las guías siguen las recomendaciones de las guías ACMG, sin embargo, existen diferencias entre los sistemas de clasificación. Esto puede ser bastante confuso, especialmente cuando da como resultado diferentes clasificaciones de la misma variante.4 Las diferencias en los nombres de los sistemas de clasificación se describen en la siguiente tabla.

Sistemas de clasificación IARC/EMON16,18
No patógeno
Probablemente no patógeno
Incierto
Probablemente patógeno
Definitivamente patógeno
Directrices de la ACMG2,19
Variante benigna
Variante probablemente benigna
Variante de significado desconocido (VUS)
Variante patógena probable
Variante patógena
Directrices ESMO20
Polimorfismo benigno
Variante, favorece el polimorfismo
Variante de significado desconocido (VUS)
Sospechoso deletéreo
Mutación deletérea
Otros nombres
Sin importancia
De poca importancia
Variante de significado desconocido (VUS)
Mutación causante de enfermedad, mutación predisponente o mutación del gen de susceptibilidad

Cómo los resultados de la clasificación influyen en las decisiones clínicas

El siguiente diagrama muestra información sobre la clasificación de variantes, si la variante se puede utilizar para tomar una decisión clínica y si los miembros de la familia deben someterse a la prueba.16,21

CLASE 1:

No patógeno o sin importancia


Impacto en el manejo del paciente

  • Tratar como "sin mutación detectada"
  • No hay evidencia para cambiar el manejo clínico
  • Posibles pruebas adicionales, si las técnicas analíticas utilizadas no cubren ciertos tipos de mutaciones

Pruebas predictivas en familiares de riesgo

No

CLASE 2:

Probablemente no patógeno o de poca importancia


Impacto en el manejo del paciente

  • Tratar como "sin mutación detectada"
  • No hay evidencia para cambiar el manejo clínico
  • Posibles pruebas adicionales, si las técnicas analíticas utilizadas no cubren ciertos tipos de mutaciones
  • Más estudios de seguimiento pueden ayudar a la reclasificación a Clase 1

Pruebas predictivas en familiares de riesgo

No

CLASE 3:

Incierto


Impacto en el manejo del paciente

  • VUS detectado: Importancia clínica desconocida
  • No hay evidencia para cambiar el manejo clínico: plan de manejo basado en antecedentes familiares y otros factores de riesgo
  • Puede justificar más estudios de seguimiento para aclarar la importancia

Pruebas predictivas en familiares de riesgo

No

CLASE 4:

Probablemente patógeno


Impacto en el manejo del paciente

  • Tratar como pacientes de Clase 5, a pesar del pequeño riesgo de sobretratamiento
  • El resultado se puede utilizar para el manejo clínico.
  • Puede justificar estudios de seguimiento adicionales para evaluar la importancia y potencialmente reclasificar, p. estudios de segregación, histopatología tumoral, ensayos in vitro

Pruebas predictivas en familiares de riesgo

CLASE 5:

Definitivamente patógeno


Impacto en el manejo del paciente

  • Mutación asociada a la enfermedad detectada
  • El resultado se puede utilizar para el manejo clínico.

Pruebas predictivas en familiares de riesgo

Las variantes de clase 4 y 5 se definen como probablemente patogénicas o patogénicas y estos resultados afectan el manejo del paciente.16 Si un paciente con cáncer de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario tiene una mutación de línea germinal y/o somática BRCA1/2, las Directrices de NCCN® o las Recomendaciones de consenso de ESMO-ESGO para el cáncer de ovario recomiendan el uso de un determinado inhibidor de PARP como una opción para la terapia de mantenimiento de primera línea para pacientes seleccionadas.1,9

La naturaleza del cambio de secuencia de ADN en un gen puede tener un impacto significativo en la estructura de la proteína cuya producción especifica, p. las mutaciones sin sentido o de cambio de marco pueden dar como resultado una proteína truncada o alterada. Otros pueden ser cambios de sentido erróneo, que generalmente causan cambios menos drásticos en las proteínas, pero algunos pueden haberse encontrado tan a menudo en asociación con una enfermedad (y nunca en la población general) que se reconocen como patógenos.22

NCCN no ofrece garantías de ningún tipo con respecto a su contenido, uso o aplicación y se exime de cualquier responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier manera.

ADP Difosfato de adenosina; ACMG, Colegio Americano de Genética Médica y Genómica; BRCA, gen del cáncer de mama; ADN, ácido desoxirribonucleico; EMQN, Red Europea de Calidad de Genética Molecular; ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica; gBRCAm, mutación de línea germinal BRCA; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; IARC, Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer; NGS, secuenciación de próxima generación; NCCN, Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®); VUS, variante de significado desconocido; TNBC, cáncer de mama triple negativo.

Referencias:

  1. Referenciado con permiso de la NCCN Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Ovarian Cancer V1.2021. National Comprehensive Cancer Network, Inc. Todos los derechos reservados. [Consultado en Marzo de 2021]. Para ver la versión más reciente y completa de la guía, vaya en línea a NCCN.org
  2. Richards, S et al. Genet Med. 2015; 17: 405-423.
  3. Claustres, M et al. Eur J Hum Gen. 2014; 22: 160-70.
  4. Blueprint Genetics. A guide to understanding variant classification. Disponible en: https://blueprintgenetics.com/wp-content/uploads/2019/04/Variant_Classification_WP_VARA41-05-1.pdf [Consultado en Marzo de 2021].
  5. Committee on Practice Bulletins–Gynecology et al. Obstet Gynecol. 2017; 130: e110-e126.
  6. Stanislaw C et al. Cancer Biol Med. 2016; 13: 55-67.
  7. Miller-Samuel S et al. Semin Oncol. 2011; 38: 469-480.
  8. Be BRCA Aware. BRCA Test Results: What Do They Mean? Disponible en: https://www.bebrcaware.com/i-know-my-brca-status/understanding-brca-test-results.html [Consultado en Marzo de 2021].
  9. Colombo N et al. Ann Oncol. 2019; 30(5): 672-705.
  10. Federici G and Soddu S. J. Exp. Clin. 2020; 39(46).
  11. BRCA Exchange. Disponible en: http://brcaexchange.org/ [Consultado en Marzo de 2021].
  12. Beroud C et al. Hum Mutat. 2016; 37: 1318-1328.
  13. National Human Genome Research Unit. Disponible en: https://research.nhgri.nih.gov/bic/ [Consultado en Marzo de 2021].
  14. NCBI. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ [Consultado en Marzo de 2021].
  15. Li MM et al. J Mol Diagn. 2017; 19: 4-23.
  16. Plon SE et al. Hum Mutat. 2008; 29: 1282-1291.
  17. Wallis Y et al. Association for Clinical Genetic Science. Disponible en: https://www.acgs.uk.com/media/10791/evaluation_and_reporting_of_sequence_variants_bpgs_june_2013_-_finalpdf.pdf [Consultado en Marzo de 2021].
  18. Khawaja F and Wolstenholme N. Ensuring Accurate Classification of BRCA Variants – Run 1. Disponible en: https://www.emqn.org/wp-content/uploads/2018/03/BRCA-Variants-Webinar-v1.pdf [Consultado en Marzo de 2021].
  19. Mehta, A et al. Cancer Manag Res. 2018; 10: 6505-6516.
  20. OncologyPRO. BRCA1 and BRCA2 in Ovarian Cancer: ESMO Biomarker Factsheet. Disponible en: https://oncologypro.esmo.org/education-library/factsheets-on-biomarkers/brca1-and-brca2-in-ovarian-cancer [Consultado en Marzo de 2021].
  21. Spurdle AB et al. J Med Genet. 2019; 56: 347-357.
  22. Genomics Education Programme. The perils of clinical interpretation of genomic variants. Disponible en: https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/blog/the-perils-of-clinical-interpretation-of-genomic-variants [Consultado en Marzo de 2021].

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