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¿Cómo realizo la prueba BRCA?

Las pruebas para mutaciones de la línea germinal BRCA1/2 han estado disponibles desde la década de 1990 y actualmente se utilizan para evaluar el riesgo de cáncer e informar las decisiones de tratamiento. Más recientemente, también están disponibles las pruebas de tumores para mutaciones BRCA.1,2

Una mutación BRCA puede ser de línea germinal o somática.3,4

  • Una mutación de la línea germinal se produce en un espermatozoide o en un óvulo y se transmite directamente de los padres, por lo que este tipo de mutación se puede heredar y, por lo tanto, puede informar el riesgo familiar. Estas mutaciones se incorporan al ADN de cada célula del cuerpo de la descendencia. Aunque no todas las personas con un gBRCAm tendrán antecedentes familiares de BC, existe el riesgo de que pueda transmitirse a la descendencia de una portadora 6
  • Una mutación somática es una alteración genética espontánea que adquiere una célula después de la concepción. Este tipo de mutación puede desarrollarse en cualquier célula del cuerpo excepto en las células germinales. Esta es una mutación no hereditaria7

Una prueba de BRCA tumoral analiza el ADN extraído de una biopsia tumoral e identifica las mutaciones BRCA1/2 somáticas y de la línea germinal, pero no puede distinguir el origen. Si se detecta una mutación, se realiza un análisis de sangre posterior para determinar si la mutación se originó en la línea germinal.2,8 Se encuentran mutaciones de la línea germinal en BRCA1/2 en ~14 % y en pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, y mutaciones somáticas en ~6 %.9

Si bien los análisis de sangre pueden detectar mutaciones de origen germinal, el ~6 % de los pacientes con mutaciones somáticas BRCA1/2 adquiridas no serán identificados.8,9

Prevalencia de mutaciones BRCA1/2 en cáncer de ovario1,12

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MUTACIÓN DE LÍNEA GERMINAL

Ocurre en el tejido germinal y se encuentra en todos los tipos de células. Esta es una mutación que se puede heredar y puede informar el riesgo familiar.

MUTACIÓN SOMÁTICA

Alteración genética espontánea que adquiere una célula. Esto se desarrolla durante la vida del paciente y solo se encuentra en células tumorales específicas. Este tipo de mutación no se hereda.

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Pruebas de tumores

Las pruebas moleculares de muestras de tumores se pueden utilizar para identificar cambios genéticos en las células cancerosas que pueden estar impulsando el crecimiento del cáncer de una persona.10 Los desafíos anteriores asociados con las pruebas de tumores, como Desde entonces, se han superado las dificultades para realizar una secuenciación genética precisa a partir de muestras de tejido incluidas en parafina fijadas con formalina (FFPE) y se han realizado muchos avances.13 Los bloques FFPE ahora se preparan de forma rutinaria en los departamentos de patología de la mayoría de los hospitales y se usan comúnmente para una amplia variedad de pruebas.8,10 Con los avances en la secuenciación de próxima generación (NGS), el tejido FFPE ahora puede también puede usarse de manera confiable para pruebas moleculares.14

Las pruebas de tumores detectan mutaciones somáticas y de línea germinal, y una prueba de línea germinal de seguimiento puede confirmar si alguna de las mutaciones identificadas es hereditaria.2,11

The utility of tumour testing is growing as more targeted therapies are developed. Genomic instability tests also use DNA isolated from FFPE tumour tissue to assess genomic aberrations that are characteristic of homologous recombination deficiency.15-17

Se requieren pruebas tumorales para detectar mutaciones somáticas BRCA1/218,19

En comparación con un análisis de sangre solo, el uso de una prueba de tumores puede aumentar la proporción de mujeres con cáncer de ovario que pueden identificarse como portadoras de mutaciones BRCA1/218

Pruebas de línea germinal de sangre

Se toma una muestra de sangre del paciente y se envía a un laboratorio interno o externo para la extracción de ADN. El ADN se procesa y analiza para determinar la presencia de mutaciones BRCA de línea germinal.8

*Prueba de tumores: una prueba de BRCA puede evaluar el ADN directamente de las células tumorales, tomadas de una biopsia, para determinar la presencia de una mutación. Esta prueba puede identificar mutaciones tanto de origen somático como de línea germinal, aunque normalmente no puede distinguir el origen. Si se encuentra una mutación, normalmente se emplea un análisis de sangre posterior para determinar si la mutación está en la línea germinal.2,8

Rápida
Rentable
Escalable
Completa

El campo de las pruebas genéticas para el cáncer de ovario ha evolucionado a lo largo de los años. Originalmente, se secuenciaban genes individuales, lo que requería mucho trabajo y era costoso.19 Con los avances en NGS, se introdujeron paneles multigénicos, lo que permitió una evaluación genética más amplia, un proceso de prueba más rápido, con un mayor rendimiento, sin que el costo fuera prohibitivo.20

Se han incorporado secuencias de genes objetivo clínicamente relevantes en los paneles de genes NGS, lo que proporciona herramientas de diagnóstico eficaces para personalizar potencialmente las terapias contra el cáncer. Estos paneles de genes pueden evaluar múltiples genes a la vez para detectar mutaciones específicas relacionadas con el cáncer.21

Hay varios enfoques para las pruebas de mutaciones del cáncer de ovario:4

  • Panel de genes limitados: BRCA1 y BRCA2: un análisis de secuencia de BRCA1 y BRCA2 que se realiza al mismo tiempo que el análisis de deleción/duplicación.20
  • Panel de múltiples genes:* Múltiples mutaciones: prueba el estado de mutación de muchos genes con una sola muestra e incluye BRCA1 y BRCA2, junto con otros genes de interés asociados con el cáncer10,20

*No se ha demostrado que las pruebas de panel de genes múltiples respalden la toma de decisiones en el entorno de cáncer de ovario recién diagnosticado.

Además de las pruebas de BRCA con paneles de genes limitados o múltiples, se ha desarrollado otro método de prueba genética para el cáncer de ovario llamado prueba de inestabilidad genómica. Esto utiliza polimorfismos de nucleótido único (SNP) para identificar aberraciones genómicas en todo el genoma que están asociadas con la deficiencia de recombinación homóloga.22

BRCA, gen del cáncer de mama; gBRCAm, mutación de línea germinal BRCA; ADN, ácido desoxirribonucleico; CDH1, cadherina 1; CHEK2, punto de control quinasa 2; ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica; FFPE, incrustado en parafina fijado en formalina; FIGO, Federación de Ginecología y Obstetricia; NCCN, Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®); NGS, secuenciación de próxima generación; PALB2, socio y localizador de BRCA2; PSR, recidivante sensible al platino; PSR, recidivante sensible al platino; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; ARN, ácido ribonucleico; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; TP53, proteína tumoral p53.

Referencias:

  1. Frey MK et al. Gynecol Oncol Res Pract. 2017; 4:4.
  2. Robson ME et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 893-901.
  3. Griffiths AJF et al. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Somatic versus germinal mutation. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894/ [Consultado en Marzo de 2021].
  4. Neff RT, Senter L and Salani R. Ther Adv Med Oncol. 2017; 9: 519-531.
  5. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Terms – germline mutation. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/germline-mutation [Consultado en Marzo de 2021].
  6. Neff T et al. Ther Adv Med Oncol. 2017; 8(9): 519-531.
  7. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Terms – somatic mutation. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/somatic-mutation [Consultado en Marzo de 2021].
  8. Capoloungo E et al. Sem in Oncol. 2017; 44(3): 187-197.
  9. Konstantinopoulos PA et al. Cancer Discov. 2015; 5(11): 1137–1154.
  10. Normanno N et al. J Cell Biochem. 2013; 114: 514–524.
  11. Robson, ME et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 3660-3667.
  12. George A et al. Sci Rep. 2016: 6; 29506.
  13. Kato M et al. Genome Med. 2018; 44(10): 1-11.
  14. McDonough SJ et al. PLoS One. 2019; 14(4): e0211400.
  15. D’Argenio V et al. Clinica Chimica Acta. 2015; 446: 221-225.
  16. Watkins JA et al. Breast Cancer Res. 2014;16(3):211.
  17. Timms KM et al. Breast Cancer Res. 2014;16(6):475.
  18. Pennington KP et al. Clin Cancer Res. 2014; 20:764–75 [Supplementary Table 1].
  19. Kamps R et al. Int J Mol Sci. 2017; 18: 308.
  20. Lynce F and Isaacs C. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35: e72-e78.
  21. Tavtigian SV. Homologous Recombination Repair Genetics (HRR genes). Disponible en: https://uofuhealth.utah.edu/utah-genome-project/projects-list/breast-ovarian-pancreatic-cancers.php [Consultado en Marzo de 2021].
  22. Mei R et al. Genome Res. 2000; 10: 1126–1137.

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