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Mutaciones de línea germinal vs somáticas

Las pruebas para mutaciones de la línea germinal BRCA1/2 han estado disponibles desde la década de 1990 y actualmente se utilizan para evaluar el riesgo de cáncer e informar las decisiones de tratamiento. Más recientemente, también están disponibles las pruebas de tumores para mutaciones BRCA.1,2

Una mutación BRCA puede ser de línea germinal o somática.3,4

  • Una mutación de la línea germinal se produce en un espermatozoide o en un óvulo y se transmite directamente de los padres, por lo que este tipo de mutación se puede heredar y, por lo tanto, puede informar el riesgo familiar. Estas mutaciones se incorporan al ADN de cada célula del cuerpo de la descendencia. Aunque no todas las personas con un gBRCAm tendrán antecedentes familiares de BC, existe el riesgo de que pueda transmitirse a la descendencia de un portador 5
  • Una mutación somática es una alteración genética espontánea que adquiere una célula después de la concepción. Este tipo de mutación puede desarrollarse en cualquier célula del cuerpo excepto en las células germinales. Esta es una mutación no hereditaria6

Con las pruebas de línea germinal, se pueden identificar variantes en la línea germinal de un paciente que se pueden transmitir a la descendencia.3,7. Las mutaciones de línea germinal se pueden identificar analizando el ADN en una muestra de sangre o saliva.2 Las mutaciones de línea germinal se encuentran en ~6% de los pacientes con cáncer de mama.5,8

La determinación de que una mutación sea de origen somático requiere un perfil genético del tejido canceroso y un resultado positivo de la prueba del tumor, así como un análisis de ADN de sangre o saliva para descartar mutaciones de la línea germinal.2,7 Estas mutaciones se encuentran en ~3% de los pacientes con cáncer de mama.9

MUTACIÓN DE LÍNEA GERMINAL

Ocurre en el tejido germinal y se encuentra en todos los tipos de células. Esta es una mutación que se puede heredar y puede informar el riesgo familiar.

MUTACIÓN SOMÁTICA

Alteración genética espontánea que adquiere una célula. Esto se desarrolla durante la vida del paciente y solo se encuentra en células tumorales específicas. Este tipo de mutación no se hereda.

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Pruebas de línea germinal de sangre

Se toma una muestra de sangre del paciente y se envía a un laboratorio interno o externo para la extracción de ADN. El ADN se procesa y analiza para determinar la presencia de mutaciones BRCA de línea germinal.10

*Prueba de tumores: una prueba de BRCA puede evaluar el ADN directamente de las células tumorales, tomadas de una biopsia, para determinar la presencia de una mutación. Esta prueba puede identificar mutaciones tanto de origen somático como de línea germinal, aunque normalmente no puede distinguir el origen. Si se encuentra una mutación, normalmente se emplea un análisis de sangre posterior para determinar si la mutación está en la línea germinal.2,10

El campo de las pruebas genéticas para el cáncer de mama ha evolucionado a lo largo de los años. Originalmente, se secuenciaban genes individuales, lo que requería mucho trabajo y era costoso.11 Con los avances en la tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS), se introdujeron paneles multigénicos, lo que permitió una evaluación genética más amplia, un proceso de prueba más rápido, con un mayor rendimiento, sin tener un costo prohibitivo.12

Rápida
Rentable
Escalable
Completa

Se han incorporado secuencias de genes objetivo clínicamente relevantes en los paneles de genes NGS, lo que proporciona herramientas de diagnóstico eficaces para personalizar potencialmente las terapias contra el cáncer. Estos paneles de genes pueden evaluar múltiples genes a la vez para detectar mutaciones específicas relacionadas con el cáncer.13

Hay dos enfoques para las pruebas de mutaciones del cáncer de mama: 4

  • Panel de genes limitados: BRCA1 y BRCA2: un análisis de secuencia de BRCA1 y BRCA2 que se realiza al mismo tiempo que el análisis de deleción/duplicación12
  • Panel de múltiples genes: Múltiples mutaciones: prueba el estado de mutación de muchos genes con una sola muestra e incluye BRCA1 y BRCA2, junto con otros genes de interés asociados con el cáncer12,14

GEN LIMITADO

Pruebas para el par de genes BRCA1/2

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MULTI-GEN

Pruebas para múltiples mutaciones genéticas asociadas con el cáncer a la vez

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Ejemplo de genes

Imagen adaptada de: Kapoor N. 2015.14

Se están desarrollando paneles de genes más nuevos, que contienen otros genes de susceptibilidad al cáncer. Estos paneles difieren en los genes que incluyen y, en algunos casos, pueden personalizarse.12 Por ejemplo, un panel de genes para los genes de la vía de reparación recombinante homóloga contendrá BRCA1 y BRCA2, junto con otros genes relacionados con el cáncer, incluidos PALB2 y CHEK2.13

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Pruebas de tumores

Las pruebas moleculares de muestras de tumores se pueden utilizar para identificar cambios genéticos en las células cancerosas que pueden estar impulsando el crecimiento del cáncer de un individuo. Inicialmente, las pruebas de tumores plantearon desafíos, ya que resultó difícil realizar una secuenciación genética precisa a partir de muestras de tejido embebido en parafina fijado en formalina (FFPE).10,14 Con los avances en NGS, el tejido FFPE ahora también se puede usar de manera confiable para pruebas moleculares.16

Las pruebas de tumores detectan mutaciones tanto somáticas como de la línea germinal, pero normalmente no distinguen entre ellas, por lo que se requiere una prueba de seguimiento de la línea germinal para determinar si la mutación es hereditaria.7,17

La utilidad de las pruebas de tumores crece a medida que se desarrollan terapias más dirigidas. Los paneles de genes limitados y multigénicos también se emplean en las pruebas de tumores.17

BRCA, gen del cáncer de mama; gBRCAm, mutación de línea germinal BRCA; ADN, ácido desoxirribonucleico; CDH1, cadherina 1; CHEK2, punto de control quinasa 2; NGS, secuenciación de próxima generación; PALB2, socio y localizador de BRCA2; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; ARN, ácido ribonucleico; TP53, proteína tumoral p53.

Referencias:

  1. Frey MK et al. Gynecol Oncol Res Pract. 2017; 4:4.
  2. Robson ME et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 893-901.
  3. Griffiths AJF et al. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Somatic versus germinal mutation. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894/ [Consultado en Febrero de 2021].
  4. Neff RT, Senter L and Salani R. Ther Adv Med Oncol. 2017; 9: 519-531.
  5. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Terms – germline mutation. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/germline-mutation [Consultado en Febrero de 2021].
  6. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Terms – somatic mutation. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/somatic-mutation [Consultado en Febrero de 2021].
  7. Robson, ME et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 3660-3667.
  8. Tung N et al. J Clin Oncol. 2016; 34: 1460-1468.
  9. Winter C et al. Ann Oncol. 2016; 27; 1532-1538.
  10. Capoluongo E et al. Semin Oncol. 2017; 44: 187-197.
  11. Kamps R et al. Int J Mol Sci. 2017; 18: 308.
  12. Lynce F and Isaacs C. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35: e72-e78.
  13. Tavtigian SV. Homologous Recombination Repair Genetics (HRR genes). Disponible en: https://uofuhealth.utah.edu/utah-genome-project/projects-list/breast-ovarian-pancreatic-cancers.php [Consultado en Febrero de 2021].
  14. Normanno N et al. J Cell Biochem. (2013) 114:514–24.
  15. Kapoor N. How Do Single-Gene & Multi-Gene Tests Compare? Disponible en: https://www.breastlink.com/blog/nimmi-s-kapoor-md-gene-tests-asbs/ [Consultado en Febrero de 2021].
  16. McDonough SJ et al. PLoS One. 2019; 14(4): e0211400.
  17. D’Argenio V et al. Clinica Chimica Acta. 2015; 446: 221-225.

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